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La Autoinmunidad y el Intestino: Una Mirada Más Cercana a la Función del Sistema Inmunológico y a Las Enfermedad Celíaca y EII

Integridad del Intestino

Los intestinos son la mayor interfaz mucosa entre el medio ambiente y nosotros. Una sola capa de células epiteliales es todo lo que separa el torrente sanguíneo y el contenido de los intestinos. El intestino delgado tiene el papel complejo y crucial de permitir que los nutrientes entren en el cuerpo y al mismo tiempo mantenga fuera las bacterias, toxinas y desechos. Las uniones estrechas que separan las células intestinales asumen algunas de estas funciones. Las uniones estrechas no se cementan como se pensaba anteriormente, sino que son estructuras dinámicas.   La investigación ha revelado que las uniones estrechas se componen de una compleja red de proteínas, cuya interacción dicta su competencia. Hasta la fecha, se han identificado múltiples proteínas que forman las cadenas de unión estrecha: ocludina1, miembros de la familia de las claudinas2, y la molécula de adhesión de la unión (JAM, por sus siglas en inglés), una proteína que pertenece a la superfamilia de inmunoglobulinas que se ha descrito como un componente adicional de fibrillas de la unión estrecha.   Para enfrentar los diversos desafíos fisiológicos a los que está sujeta la barrera epitelial intestinal, las uniones estrechas deben ser capaces de respuestas rápidas y coordinadas que están involucradas en los procesos de desarrollo, fisiológicos y patológicos. Para lograr tales respuestas, un complejo sistema regulatorio organiza el ensamblaje y el desmontaje de la red de unión estrecha multiproteína.   Las uniones estrechas comprometidas causan un aumento de la permeabilidad intestinal, comúnmente conocida como intestino permeable, y pueden resultar en la absorción de proteínas y antígenos digeridos de forma incompleta que estimulan en exceso el sistema inmunológico a través del torrente sanguíneo. Investigaciones emergentes muestran que la mayoría de las afecciones autoinmunes pueden compartir una raíz común que se oculta en los revestimientos intestinales de individuos con enfermedades autoinmunes, incluso años antes de que se manifiesten los síntomas.

El Desarrollo de la Enfermedad Celíaca

El celíaco es un trastorno autoinmune del intestino delgado que se presenta en personas genéticamente predispuestas de todas las edades desde la infancia media en adelante. Los síntomas pueden incluir diarrea crónica, falta de crecimiento (en niños) y fatiga, pero incluso estos pueden estar ausentes, y pueden ocurrir síntomas en otros sistemas orgánicos. Cada vez más, se realizan diagnósticos en personas asintomáticas como resultado de un aumento en las pruebas diagnósticas4; se cree que la enfermedad afecta entre 1 de cada 1,750 y 1 de cada 105 personas en los Estados Unidos5. Una reacción inmune a un componente proteico principal del gluten, La gliadina, que se encuentra en el trigo, y proteínas similares que se encuentran en los cultivos de Triticeae (que incluyen otros granos comunes como la cebada y el centeno) pueden desencadenar el desarrollo de la enfermedad celíaca.   Tras la exposición a gliadina, y específicamente a tres péptidos que se encuentran en las proteínas del gluten (también conocidas como prolaminas), la enzima conocida como transglutaminasa tisular modifica la proteína, y el sistema inmunitario reacciona de forma cruzada con el tejido del intestino delgado, lo que provoca una reacción inflamatoria. Eso lleva a la destrucción de las vellosidades que recubren el intestino delgado (llamada atrofia vellosa). Esto interfiere con la absorción de nutrientes porque las vellosidades intestinales son responsables de la absorción.   El tratamiento simple y efectivo es una dieta sin gluten para toda la vida6. Si bien la enfermedad es causada por una reacción a las proteínas del trigo, no es lo mismo que la alergia al trigo. Al inicio del desarrollo de la enfermedad celíaca, se abren las uniones estrechas7,8, es probable que sea secundaria a la regulación por aumento de zonulina9, y se produce daño intestinal grave8. Normalmente, la zonulina está presente en los intestinos para controlar el paso de líquidos, macromoléculas y leucocitos, pero esta proteína parece estar sobreexpresada en pacientes con afecciones autoinmunes, lo que resulta en un aumento de la permeabilidad intestinal.   La regulación al alza de la vía de inmunidad innata de zonulina se induce directamente por la exposición al desencadenante antigénico de la enfermedad, gliadina10. También se ha demostrado que la gliadina es un potente estímulo para la expresión del gen proinflamatorio de macrófagos y para la liberación de citoquinas11. Una vez que se remueve el gluten de la dieta, los niveles séricos de zonulina disminuyen, el intestino retoma su función de barrera basal, las respuestas de autoanticuerpos se normalizan, el proceso autoinmune se apaga y, en consecuencia, el daño intestinal (que representa el resultado biológico del proceso autoinmune) se cura.

La Tríada Autoinmune

El Dr. Alessio Fasano, gastroenterólogo pediátrico, científico investigador y fundador del Centro para la Investigación Celíaca de la Universidad de Maryland, cree que todas las enfermedades autoinmunes tienen tres factores en común: una susceptibilidad genética, exposición a antígenos y un aumento de la permeabilidad intestinal12. Además de la enfermedad celíaca, varias otras enfermedades autoinmunes, como la diabetes tipo 1, la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide, se caracterizan por un aumento de la permeabilidad intestinal secundaria a uniones estrechas no competentes que permiten el paso de antígenos de la flora intestinal, desafiando al sistema inmunitario a producir una respuesta inmune que puede dirigirse a cualquier órgano o tejido en individuos genéticamente predispuestos”, escribió Fasano en la edición de febrero de 2012 de Clinical Reviews in Allergy and Immunology12.   Si bien anteriormente se creía que el proceso autoinmune continuaba una vez activado, esta evidencia reciente indica que el proceso podría ser modulado y posiblemente revertido al interrumpir uno de los factores modificables involucrados en la tríada autoinmune.

SIBO Como Contribuyente a la Inflamación

El sobrecrecimiento bacteriano intestinal (SIBO, por sus siglas en inglés) se ha reconocido recientemente como una causa subyacente de muchos casos de enfermedad inflamatoria intestinal (EII), recaídas clínicas de la enfermedad de Crohn y pacientes celíacos que no responden a una dieta libre de gluten13-15. El SIBO es una infección crónica del intestino delgado, lo que resulta en la excesiva fermentación de los carbohidratos de la dieta y la flatulencia, hinchazón, dolor abdominal, diarrea y estreñimiento que lo acompañan. SIBO y la autoinmunidad se relacionan de varias maneras. El SIBO es común en muchas enfermedades autoinmunes, como la EII, la esclerodermia, la enfermedad celíaca y el hipotiroidismo de Hashimoto, aunque la naturaleza exacta de estas asociaciones no se conoce completamente. El aumento de la permeabilidad intestinal, que se ha demostrado en SIBO, es una de las tres causas subyacentes de la autoinmunidad, como lo demuestra Fasano y su equipo, junto con un desencadenante ambiental y una predisposición genética. SIBO, con su alta probabilidad de generar intestino permeable, debe corregirse tanto para la prevención como para el tratamiento de la autoinmunidad. SIBO puede tratarse con éxito con antibióticos y posiblemente por medios naturales y protocolos dietéticos específicos. Generalmente se prefieren la rifaximina y la neomicina porque su pobre capacidad de absorción en el torrente sanguíneo maximiza su eficacia dentro del tracto digestivo y minimiza los efectos secundarios sistémicos. Las fórmulas de dieta elemental que son bebidas nutritivas especiales que no contienen alimentos integrales pueden proporcionar todos los requisitos de energía durante un período de dos a tres semanas y también son una opción de tratamiento alternativa. En resumen, el paradigma clásico de la patogénesis autoinmune que involucra la composición genética específica y la exposición a desencadenantes ambientales ha sido desafiado por la adición de un tercer elemento: la pérdida de la función de la barrera intestinal. La predisposición genética, la falta de comunicación entre la inmunidad innata y la adaptativa, la exposición a desencadenantes ambientales y la pérdida de la función de la barrera intestinal secundaria a la disfunción de las uniones intercelulares estrechas, parecen ser ingredientes claves involucrados en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes. Esta nueva teoría implica que, una vez que se activa el proceso autoinmune, no se auto perpetúa; más bien, se puede modular o incluso revertir previniendo la interacción continua entre los genes y el entorno. Como la disfunción de la unión estrecha permite esta interacción, las nuevas estrategias terapéuticas, que incluyen el uso de suplementos dietéticos destinados a restablecer la función de la barrera intestinal, ofrecen enfoques innovadores para el tratamiento de estas enfermedades devastadoras.

1. Las uniones estrechas se aflojan cuando los fragmentos de gluten no digeridos inducen a las células de absorción intestinal (enterocitos) a liberar la proteína zonulina.
  1. Numerosos fragmentos de gluten se acumulan debajo de las células absorbentes intestinales después de cruzar el revestimiento intestinal3. Las células inmunitarias llamadas linfocitos intraepiteliales atacan a las células absorbentes intestinales como resultado del gluten que hace que secreten interleucina-15.

Referencias

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